Ocorre quando os danos são intensos e persistentes, e a célula não consegue recuperar a homeostase, evoluindo para a morte celular.

● Alterações bioquímicas e morfológicas:

       ○ Dano severo às mitocôndrias, com perda irreversível da produção de ATP. ○ Perda da integridade da membrana plasmática, com extravasamento do conteúdo celular. 

      ○ Entrada excessiva de cálcio intracelular, ativando enzimas destrutivas (fosfolipases, proteases, endonucleases, ATPases).

      ○ Lesões nucleares irreversíveis:

                  ■ Picnose: condensação da cromatina e encolhimento nuclear

                  ■ Cariórexe: fragmentação do núcleo

                  ■ Cariólise: dissolução completa do núcleo ○ Liberação de enzimas lisossômicas, promovendo autodigestão da célula.

 

● Representa o “ponto sem retorno”: a célula morre, geralmente por necrose ou apoptose.

 

MORTE CELULAR: pode ocorrer por dois tipos de padrões: necrose e apoptose, o primeiro sendo patológico e o segundo podendo desempenhar funções fisiológicas

  Necrose:

      ○ Resultado típico da lesão irreversível.

      ○ Caracteriza-se por tumefação celular, desnaturação e coagulação proteica, colapso das organelas, ruptura da membrana, liberação do conteúdo citoplasmático e inflamação local intensa.

      ○ Afeta tecido adjacente

      ○ Sempre patológica.

 

Características: células que sofrem necrose são eosinofílicas na coloração por H&E, são vistas mais rosadas, elas ficam vítreas por conta da perda de glicogênio e podem ser vacuoladas. Essas células podem atrair sais de cálcio e as mudanças nucleares incluem picnose (núcleo denso pequeno), cariólise (núcleo dissolvido e desbotado) e cariorrexe (núcleo fragmentado).

 

Os padrões de necrose são:

● Coagulativa: comum em infartos de órgãos sólidos (exceto cérebro); ocorre desnaturação proteica preservando a arquitetura tecidual inicial. O tecido passa tanto pela heterólise (digestão por meio de enzimas lisossômicas de leucócitos invasores) quanto pela autólise (digestão pelas próprias enzimas lisossômicas).

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● Liquefativa: causa digestão completa do tecido, tendo a autólise ou a heterólise predominando em relação à desnaturação proteica; típica de lesões cerebrais e abscessos bacterianos. A área necrótica é preenchida por fluido.

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● Gangrenosa: grande área de necrose coagulativa em membros isquêmicos, podendo evoluir para forma de gangrena úmida/padrão liquefativo se houver infecção secundária.

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● Caseosa: aspecto macio, esbranquiçado, friável, com aparência de queijo e com material eosinofílico amorfo com fragmentos celulares à microscopia; típico da tuberculose.

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● Gordurosa (enzimática): ocorre no tecido adiposo, principalmente no pâncreas, com formação de depósitos calcificados e áreas brancas com vagos contornos celulares (saponificação), ocorre pela ativação das lipases, liberando ácidos graxos de triglicerídeos, que ao se unirem com cálcio formam sabão.

 

● Fibrinoide: é um padrão patológico devido à deposição de antígenos e de anticorpos (complexo imunológico) nos vasos sanguíneos. Microscopicamente, há um material amorfo rosa claro (deposição de proteínas) nas paredes das artérias, em geral associado à inflamação e à trombose.

 

  Apoptose:

      ○ Morte celular programada, controlada por mecanismos genéticos.

      ○ Pode ocorrer de forma fisiológica (renovação celular) ou patológica (lesão de DNA).

      ○ A célula se retrai, a cromatina condensa e fragmenta, formam-se bolhas celulares e os corpos apoptóticos se fragmentam e são fagocitados sem provocar inflamação

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- Via Intrínseca (Mitocondrial) da Apoptose:

Quando a permeabilidade das membranas mitocondriais aumenta, ocorre a liberação do citocromo c e de outras proteínas pró-apoptóticas para o citoplasma, sem participação de receptores de morte. Esse processo é regulado por proteínas da família Bcl, que controlam a integridade da mitocôndria:

● Proteínas antiapoptóticas (como Bcl-2 e Bcl-x): mantêm a integridade da membrana mitocondrial e reduzem o escape de proteínas do interior da organela.

● Proteínas pró-apoptóticas (como Bax e Bak): formam oligômeros que se inserem na membrana mitocondrial, criando canais que aumentam sua permeabilidade.

● Sensores celulares (como Bim, Bid e Bad): detectam estímulos de estresse, como proteínas mal conformadas ou danos ao DNA, e inibem as proteínas antiapoptóticas, permitindo a ativação das pró-apoptóticas.

 

Quando Bax e Bak são ativadas e as proteínas antiapoptóticas diminuem, a membrana mitocondrial se torna permeável. Isso permite que o citocromo c se associe ao fator de ativação da apoptose 1 (Apaf-1), formando o apoptossomo, que ativa a caspase-9 (uma caspase iniciadora). Assim, o equilíbrio entre proteínas pró- e antiapoptóticas determina a ativação dessa via.

 

- Via Extrínseca (Mediada por Receptores de Morte):

Essa via é ativada por receptores de morte pertencentes à família do fator de necrose tumoral (TNF), como o receptor Fas e o receptor TNF tipo 1, que possuem um domínio de morte no citoplasma.

Quando ligantes específicos, como o TNF ou o FasL, se ligam a esses receptores, eles se trimerizam, formando sítios de ligação para proteínas adaptadoras. Essas proteínas aproximam várias pró-caspases-8, que então se clivam e se ativam mutuamente, desencadeando a cascata de ativação das caspases.

A proteína FLIP pode bloquear essa ativação, impedindo que as pró-caspases-8 sejam ativadas — mecanismo usado por algumas células e vírus para evitar a apoptose mediada por Fas.

 

- Fase de Execução da Apoptose:

As caspases são produzidas como pró enzimas inativas e são ativadas por clivagem proteolítica. As caspases iniciadoras (como as caspases-8 e 9) ativam as caspases executoras (como as caspases-3 e 6).

As caspases executoras degradam componentes celulares essenciais: clivam proteínas do citoesqueleto e da matriz nuclear, levando à fragmentação do núcleo, e também proteínas envolvidas em replicação, transcrição e reparo do DNA. Além disso, a caspase-3 ativa uma DNAse citoplasmática que promove a fragmentação internucleossomal típica da apoptose.

Assim, uma vez ativada, a cascata de caspases executoras conduz de forma ordenada e irreversível à morte celular programada.

 

● Necroptose/Necrose programada

      ○ Tipo especial de morte celular regulada, que combina características de necrose e apoptose.

      ○ Semelhanças com a necrose: apresenta redução dos níveis de ATP, inchaço celular e de organelas, produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) e ruptura das membranas plasmática e lisossômica.

      ○ Semelhanças com a apoptose: envolve vias de sinalização geneticamente controladas que levam à morte celular, porém de forma independente de caspases.

      ○ Mecanismo de ativação: pode ser iniciada por receptores de morte na superfície celular ou por sensores intracelulares que reconhecem DNA e RNA virais, além de danos genômicos. Essas vias ativam as proteínas quinases associadas ao receptor, chamadas quinases RIP, que formam o necrossomo — complexo responsável por desencadear alterações intracelulares que culminam em necrose.

      ○ Resposta inflamatória: assim como na necrose, a necroptose provoca uma resposta inflamatória no tecido afetado.

 

Mecanismo molecular: a ligação do TNF ao receptor TNFR1 promove sua trimerização e o recrutamento de proteínas como TRADD, TRAF2/5, cIAP e RIP1. Posteriormente, caspase-8 e RIP3 também se associam ao complexo. A ativação da caspase-8 inativa RIP1 e RIP3, direcionando a célula para a apoptose. Se a caspase-8 for inibida, ocorre a formação do necrossomo (RIP1 + RIP3), que atua na mitocôndria reduzindo os níveis de ATP e aumentando a produção de ERO, eventos que resultam em morte celular com padrão necrótico.

A necroptose participa tanto de processos fisiológicos, como na formação da placa de crescimento em mamíferos, quanto de processos patológicos, incluindo esteato-hepatite, pancreatite aguda e lesões de reperfusão. Além disso, pode servir como um mecanismo de defesa contra certos vírus que produzem inibidores de caspases (como o citomegalovírus), permitindo que a célula morra mesmo sem a via apoptótica funcional.

 

  Autofagia

A autofagia (do grego, “autonutrição”) é um processo celular conservado evolutivamente que permite à célula sobreviver em condições de escassez de nutrientes, reutilizando seus próprios componentes.

Esse mecanismo envolve a formação de autofagossomos, estruturas de dupla membrana que englobam porções do citoplasma, incluindo organelas, e depois se fundem aos lisossomos, onde o material é degradado e reciclado. O processo é regulado por diversos genes relacionados à autofagia (Atgs).

 

A autofagia está associada a:

● situações de atrofia celular;

● renovação normal de organelas e remoção de agregados intracelulares durante o envelhecimento e o estresse celular;

● defesa contra patógenos, degradando microrganismos como a micobactéria e o vírus herpes simples tipo 1.

 

Embora seja essencialmente um mecanismo de sobrevivência, a autofagia pode, em certos contextos, contribuir para a morte celular, como ocorre em algumas doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer.

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REFERÊNCIAS:

STANLEY, S. L.; COTRAN, R. S. Patologia estrutural e funcional. Rio De Janeiro (Rj): Guanabara Koogan, 1996.

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